NMN促进衰老相关认知功能恢复的分子模型

     日期:2020-05-26 分享到 来自密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家在一项研究中提出了一种与衰老相关的认知衰…

     日期:2020-05-26

来自密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家在一项研究中提出了一种与衰老相关的认知衰退模型。该模型提示,摄入烟酰胺单核苷酸(NMN)可以改善小鼠衰老相关的认知功能的下降。

找到能够解决与衰老相关的认知健康问题的方法以提高生活质量变得非常重要。人口老龄化是全世界日益关注的问题。在美国,研究人员预计,到2050年,65岁以上人口的比例将超过20%,达到8300万人。在美国,22%的71岁以上的老年人都有认知功能障碍。焦虑等精神障碍性疾病不仅影响了10%-20%的老年人的生活质量,还增加了个人医疗花费,给医疗保健系统带来沉重的经济负担。

科学家们正在逐渐形成共识:烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)对组织和器官功能的稳态至关重要。随着年龄的增长,大脑中的NAD+水平显著下降,尤其是在一个叫做“海马”的脑组织中。科学家发现,哺乳动物体内衰老相关的NAD+水平下降可能和NAMPT的减少有关。NAMPT是NAD+生物合成的关键酶,可以将机体内烟酰胺转化为NMN,后者可以被酶NMNATs转化为NAD+。

科学家们希望发现,NMN补充治疗能否促进小鼠衰老相关的认知功能障碍的恢复。有研究表明,对正常小鼠连续给予12个月的NMN补充治疗,可以有效地改善与衰老相关的认知功能下降。这项研究暗示NMN可能是一种预防、抗衰老的干预措施。研究还表明,大脑中的NAMPT对于认知和行为的稳态至关重要。科学家们对大脑前部(前脑)或海马等学习记忆相关脑去缺乏NAMPT的小鼠进行观察,检测这些小鼠是否表现出与衰老相关认知功能障碍样的行为。

研究结果表明,随着年龄的增长,小鼠大脑海马区NAD+水平下降。科学家想进一步检测小鼠认知和行为障碍是否与NAD+水平下降相关。科学家们对2个月和20个月大的小鼠进行了一系列认知和行为检测。此外,另一组20月龄的小鼠接受三周的NMN治疗(300毫克/千克/天)。研究表明,NMN补充剂抑制了老年小鼠NAD+水平的降低。该研究团队的数据显示,NMN能显著提高老龄小鼠的NAD+水平。

该研究团队还进行了小鼠认知功能相关的行为和学习记忆功能检测。研究者分别对幼鼠、老龄鼠和用NMN治疗的老龄鼠进行矿场实验和水迷宫实验,分别检测小鼠的探索行为和学习记忆能力。实验发现,幼鼠的探索行为和学习记忆功能均明显的优于老龄鼠,而NMN治疗后,可以明显的改善小鼠的游泳速度,提示NMN治疗后可以改善老龄鼠的行为和学习记忆功能。

在“水迷宫”测试后,科学家通过条件恐惧程序对小鼠进行评估。在这个过程中,科学家将音调与脚震配对,这样动物们就可以在随后的测试中把音调与脚震联系起来。当听到声音时,老鼠会表现出“冻结反应”,表示害怕脚震。数据表明,两个老年组对脚震更加的敏感,而NMN治疗则部分缓解了这种高度的行为敏感性。正如这项研究的科学家所说,“因此,我们建议使用‘认知过敏’这个术语来描述衰老相关的感觉加工和情绪变化,这些变化可以通过给老年小鼠补充NMN得到部分改善。”

先前的研究表明,用NAMPT抑制剂FK866降低NAMPT酶活性,或用“小干扰核糖核酸敲除”降低NAMPT表达,会显著降低细胞内的NAD+水平。3,5,10在衰老过程中,大脑海马中的NAMPT表达和NAD+水平会降低,因此科学家们提出建立一种通过减少小鼠中NAMPT的表达来构造具有老龄小鼠认知特征的模型并特异性调控海马CA1区中NAD+水平特异性降低。

研究小组从基因水平层次上降低了海马CA1区NAMPT的表达。在恐惧实验中科学家观察到,与正常动物相比,海马CA1区NAMPT表达降低的小鼠的恐惧“冻结反应”水平明显更高。科学家们说,“因此,CA1NAMPT表达降低的小鼠和GFP CON小鼠(对照组)之间的冻结反应差异与上述年轻和年老小鼠之间观察到的差异相似。”科学家们继续测试,如果小鼠海马体的另一个区域——齿状回的NAMPT表达水平遗传性降低,是否会观察到认知过敏。科学家在恐惧条件反射测试中没有发现认知过敏的证据。这表明海马CA1区在老年小鼠衰老相关性认知过敏的发展中起着关键作用。

然后,FK866是一种已知能降低NAD+水平的药物,科学家用FK866干预小鼠海马内的神经元,用以寻找与海马NAD+水平降低有反应的基因。为了找出哪些基因对NAD+水平降低有反应,该小组进行了一项脑“多阵列微电极分析”。该分析确定了一种叫做“Cask”的基因。该基因可以与“X”染色体连锁,和精神发育迟滞和自闭症谱系障碍有关。经FK866处理后,Cask表达减少;经NMN处理后,Cask表达恢复。作者说,“因此,Cask表达是以NAD+依赖的方式调节的,并且其与衰老相关的减少可以通过体内补充NMN来恢复。”

NAD+有助于维持海马突触素的正常功能。这项研究的遗传学数据表明,Cask蛋白的表达依赖于NAD+和一种sirtuin蛋白的信号传导。正如作者所指出的,“综合来看,Cask蛋白的表达似乎是以NAD+/Sirt1依赖的方式调节的,而且很可能是衰老相关的NAD+的减少导致了Cask表达的下调,这可能是衰老导致海马认知功能下降的原因。”

这项研究的结果对衰老相关认知下降的细胞机制提出了新的、有趣的见解。科学家们提出了一种细胞模型,通过这种模型,NMN疗法可以部分改善老年小鼠的认知过敏症状。该模型显示,衰老会降低NAMPT的表达水平,NAMPT是一种将烟酰胺转化为NMN的酶。NAMPT和NMN表达水平的下降会抑制NAD+的生物合成。NAD+表达的减少降低了sirtuin蛋白活性,从而降低了Cask的表达,进而诱发认知过敏。随着世界各个国家人口老龄化的日益加重,明确衰老相关的认知功能的下降变得更加重要。科学家需要进一步的研究,以发现NMN治疗是否能够减轻与衰老相关的认知功能障碍。

消息来源
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作者: 我爱NMN

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