NMN可逆转血管衰老,使表观遗传恢复年轻

血管的衰老是各种老年病的危险因素,大家熟悉的动脉粥样硬化、中风、主动脉瘤、血管型痴呆、阿尔兹海默病、心力衰竭等等都有它作为幕后推手[1]。而NMN改善血管老化的作用这里不再多复述,…

血管的衰老是各种老年病的危险因素,大家熟悉的动脉粥样硬化、中风、主动脉瘤、血管型痴呆、阿尔兹海默病、心力衰竭等等都有它作为幕后推手[1]。而NMN改善血管老化的作用这里不再多复述,早在今年五月,来自俄克拉荷马大学健康科学中心老年医学系的Kiss Tamas等科学家就为我们揭秘了NMN改善血管生成能力,预防血管性痴呆的具体机制:激活Sirtuins活性→降低线粒体ROS→改善神经血管耦合(NVC)反应→显著保护脑血管[2]。

 

而这一次,他们又找到了NMN保护血管的新依据:NMN能够逆转小鼠衰老血管中微小RNA(miRNA)的水平,从而使表观遗传年轻化并抵抗动脉粥样硬化。他们的研究成果发表在老年学杂志上。
微小RNA(miRNA)是一类由内源基因编码的、长度约22个核苷酸的非编码单链RNA分子,由细胞核的初级转录物加工而成,在动植物中的各种发育过程中参与转录后基因调控。一个miRNA可以调控上百个基因的表达,几个miRNAs也可以共同精密地调节同一个基因。
它的概念记不住没关系,总之,miRNA也是衰老的生物标志物之一,有调控模式生物寿命的作用
随着年龄增长,血管中的miRNA会出现功能失调,在靶向关键信号传导途径、炎症和蛋白质稳态的细胞机制中起重要致病作用,从而损害脉管系统结构和功能的完整性 [3]。NMN又能否在这方面大展身手呢?为此,研究人员选择了3月龄(相当于成年)和24月龄(相当于老年)的C57BL/6 小鼠作为实验对象,其中一部分老年鼠每日腹腔注射NMN500mg/kg,连续两周。随后,他们分别测量了成年鼠、给予NMN的老年鼠、未经NMN处理的老年鼠主动脉中miRNA的表达:果不其然, miRNA的表达水平在年轻和衰老的血管内皮中存在很大差异,不同miRNA随年龄增长上调或下调,而给予NMN逆转了miRNA表达谱的年龄相关变化
分层聚类分析显示,NMN使衰老主动脉中的miRNA恢复至年轻水平

图为qPCR结果,蓝色:成年鼠;红色:老年鼠;绿色:NMN+老年鼠
研究人员还利用TargetScan数据库预测了部分miRNA的假定生物学靶标,如Sec62、Nbeal1、Fyn、Mef2a、Tet2等,它们都是血管病变、斑块形成、衰老内皮细胞增加的相关因素,而其表达在给予NMN后均恢复至年轻血管的水平。NMN对miRNA的调节作用可能是多方面的,包括转录和转录后调控机制。转录调节可能涉及转录因子活性改变、基因组可及性(例如组蛋白修饰)的改变以及miRNA基因启动子的甲基化状态改变;转录后调节可能包括恢复miRNA加工途径和提高miRNA稳定性。对此,研究人员并没有下定论,推测可能还是和激活Sirtuins介导的通路有关:Sirts激活细胞能量并减弱线粒体ROS,从而促进miRNA表达并恢复Dicer1介导的miRNA加工。

值得一提的是,研究人员推测改变miRNA表达谱同时具有使表观遗传恢复年轻的作用。表观遗传(epigenetic)是指在不改变DNA序列的前提下,通过调节转录后水平引起表型或基因表达的改变,其主要机制可分为两类,一类是基因选择性转录的调控,如DNA甲基化、基因印记、组蛋白共价修饰和染色体重塑;另一类是转录后的调控,如非编码RNA、miRNA、反义RNA、内含子等[4]。大量关于表观遗传修饰的研究表明,生物其实可以从后天环境中获得某种性状、甚至还能稳定地遗传给后代。它就像一个位于染色体序列上的开关,调控着基因转录的沉默与激活。而表观遗传最令人兴奋的一点在于:它的变化是可逆的。这也就意味着我们的寿命并非天注定,而这也是未来抗衰老研究的重点之一。

之前提到,一个miRNA就有可能调控上百个mRNAs,因此NMN通过改变miRNA谱能够显著改变基因表达调控网络,使脉管系统的表观遗传再生。基于此,研究人员还尝试了利用IRIDESCENT系统预测了miRNA靶基因的生物学效应,结果表明NMN可能具有促进表观遗传再生的作用。

总结 
这篇论文指出,NMN能逆转衰老血管中miRNA的表达谱,而后者与心血管衰老表型的发展、心血管发病机制有直接的因果关系,可以说是为“NMN保护血管”再添一实锤。而miRNA可能导致表观遗传学的变化则意味着其抗衰老机制有更多的可能,让我们期待他们以后的研究成果。
参考文献
[1] Abdellatif M, Sedej S, Carmona-Gutierrez D, Madeo F, Kroemer G (2018) Autophagy in cardiovascular aging. Circ Res 123: 803–824.[2] Kiss T, Balasubramanian P, Valcarcel-Ares MN, Tarantini S, Yabluchanskiy A, Csipo T, Lipecz A, Reglodi D, Zhang XA, Bari F, Farkas E, Csiszar A and Ungvari Z (2019) Nicotinamide mononucleotide (NMN) treatment attenuates oxidative stress and rescues angiogenic capacity in aged cerebromicrovascular endothelial cells: a potential mechanism for prevention of vascular cognitive impairment. GeroScience.:in press.[3] Persengiev S , Kondova I , Otting N , et al. Genome-wide analysis of miRNA expression reveals a potential role for miR-144 in brain aging and spinocerebellar ataxia pathogenesis[J]. Neurobiology of Aging, 2011, 32(12):2316.e17-2316.e27.

[4] Horvath S , Raj K . DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing[J]. Nature Reviews Genetics, 2018.

作者: 我爱NMN

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