NAD+可减轻老年痴呆小鼠的症状

日期:2020-05-26 分享到 据上海老年医学研究所和上海中医药大学对老年痴呆症的最新研究表明,烟酰胺单核苷酸(NMN)的合成是影响该疾病进展的主要因素。NMN是用于制造体内重…

日期:2020-05-26

据上海老年医学研究所和上海中医药大学对老年痴呆症的最新研究表明,烟酰胺单核苷酸(NMN)的合成是影响该疾病进展的主要因素。NMN是用于制造体内重要辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的第一物质,而NAD +是数百种代谢反应的主要辅酶。

哈佛大学教授大卫·辛克莱尔(David Sinclair)特别指出:“除ATP酶(释放能量的反应)之外,您可以说NAD +是体内最重要的分子。如果没有它们,我们将大约在30秒内会死亡。”

在代谢应激和衰老过程中,NAD+会逐渐降低。此外,老年痴呆症和与老年痴呆症相关的疾病(例如心脏和血管疾病以及2型糖尿病)的发生也伴随着NAD +水平的降低。NAD +有益于血管稳态和新陈代谢,舒张血管,增加脑血流量,改善认知功能。有研究表明,能量代谢异常是引起多种衰老相关疾病和神经退行性疾病(包括AD老年痴呆症)发病机理的重要原因,所以,NAD +的代谢对于机体的平衡尤为重要。但NAD +的产生受到NMN水平和烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT,一种产生NMN的酶)活性的影响。

NAMPT可以产生NAD +的前体—NMN,并且会影响到NAD合成的速度。该研究小组发现,抑制NAMPT会加剧老年痴呆。同时,注射NAD +降低了老年痴呆症的关键指标,从而引起NAMPT表达的“正反馈”(即促进其表达)。这意味着给小鼠补充NMN,可以进一步提升其体内的NAD+合成水平。研究小组发现,NAD+合成水平可以提高细胞中NAMPT的表达,进而改善了能量代谢、斑块形成和认知能力下降等情况。

研究小组研究对象使用了具有人类疾病基因的转基因小鼠。这些转基因小鼠体内具有淀粉样前体蛋白(APP)和人早老素蛋白(PS1)的人类DNA。这使得小鼠能够分泌人淀粉样β肽(一种与老年痴呆症有关的蛋白)。这些蛋白质聚集在一起,会形成斑块引起老年痴呆症,从而导致脑细胞凋亡。这种转基因小鼠目前在全世界范围内被广泛应用于老年痴呆症相关的各种实验中。

该小组推测,重新建立起的新陈代谢平衡可以抑制斑块形成引起的脑细胞死亡,进而减缓老年痴呆症的疾病进展。为了证实该推测,研究人员对正常小鼠、具有人APP和PS1基因的小鼠(即老年痴呆症模型小鼠)、测试组被给予NAMPT抑制剂(FJ866)的患病小鼠(不能产生NAMPT),在腹腔注射NAD +的患病小鼠(可以产生NAMPT)这四组小鼠进行了各种对比研究。

为了检测NAMPT的作用,研究人员给20周龄的患老年痴呆症小鼠注射NAD +(30 mg / kg)或NAMPT抑制剂(1mg / kg),2天/次。NMN抑制剂抑制了NMN和NAD +的产生,NAD +可用于模拟功能正常的NAMPT。随后,研究人员对小鼠空间记忆、能量产生、NAD +浓度和蛋白质斑块形成进行了一系列检测,以验证小鼠对这两种疗法的反应如何。

该团队使用水迷宫检测小鼠的空间记忆能力。他们发现,与对照组相比较,老年痴呆模型小鼠在水迷宫中的空间记忆能力差,表明其智力能力受到了损害。而注射了NAD +的患病小鼠在水迷宫中更易寻找到目标,这表明它们比同龄鼠有更好的空间记忆能力。

研究小组测试了小鼠的海马和皮层(与记忆、学习和推理相关的大脑区域)中的“老年斑”。这项研究用硫黄素S对脑组织切片进行染色。他们发现,正如预期的那样,在老年痴呆症小鼠模型中形成了老年斑。实验显示,对照组中的“老年斑”堆积量最少,而患病小鼠里的“老年斑”堆积最多,其次是给予了NAMPT抑制剂的小鼠。经过NAD +处理的老年痴呆小鼠的老年斑块少于正常的老年痴呆模型小鼠,但比正常对照组的小鼠多。

该团队通过测量各组小鼠大脑中三磷酸腺苷(ATP)的含量来检测能量代谢能力的差异。研究小组发现患有老年痴呆症和NAMPT功能障碍小鼠中的大脑能量供给显着减少(即ATP合成减少)。此外,他们发现,注射补充NAD +可以有效恢复大脑中大部分能量供给(ATP)(P <0.05)。他们发现对照组的大脑中能量最多,而老年痴呆小鼠和具有NAMPT抑制作用的小鼠中的大脑能量供给明显较低。

随后,研究小组检测了大脑中NAD +的相对浓度。他们发现,老年痴呆模型小鼠的大脑中NAD +与NADH的比例较小,而患病小鼠接受了NAD +注射补充后,大脑中NAD +的含量显著增加,其分泌水平与对照组小鼠相似。

研究小组比较了小鼠大脑中NAMPT蛋白的表达水平,发现老年痴呆模型小鼠体内NAMPT产生明显少于对照组(P <0.05)。此外,与模型组相比,NAD +注射显着提高了NAMPT的产生(P <0.05),这表示,提供NAD +作为补充剂可以提高NAMPT酶(NAD +产生的限制性成分)的产量。这些研究结果证实提供NAD +会产生正反馈作用,增加NAD +的产量。

最后,研究小组进行了“蛋白质印迹法”(即免疫印迹试验,通过特异性抗体对凝胶电泳处理过的细胞或生物组织样品进行着色)以分析各个组中产生的致病蛋白质的确切数量。研究小组从大脑中提取蛋白质,发现“注射NAD +会增加NAD +小鼠皮层中NAMPT的表达(P <0.05)。”而老年痴呆模型小鼠的SIRT1(一种长寿基因)和NAMPT产量显示降低,这可以通过给模型小鼠补充NAD +以减轻。

研究小组发现模型小鼠补充了NAD+后改善了认知功能,增加了能量的产生(ATP),恢复了年轻状态的NAD+合成水平、减少了“老年斑块”的形成。这意味着NAD +补充可以改善老年痴呆模型小鼠的症状。研究小组表明,补充NAD +后,老年痴呆症的生物指标得到改善。在将来的研究,可以通过增加样本量以验证NAMPT抑制作用对老年痴呆小鼠的影响。此外,考虑到NMN是NAMPT合成而不是NAD +的产物,使用NMN代替NAD +重复该实验测试也将很有用。

文章来源:

Sanli Xing, Yiran Hu, Xujiao Huang, Dingzhu Shen, Chuan Chen. Nicotinamide phosphoribosyl transferase related signalling pathway in early Alzheimer’s disease mouse models.Shanghai Geriatric Institute of Chinese Medicine, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200031, P.R. China (2019) doi: 10.3892/mmr.2019.10782

参考文献:

  1. Sanli Xing, Yiran Hu, Xujiao Huang, Dingzhu Shen, Chuan Chen. Nicotinamide phosphoribosyl transferase related signalling pathway in early Alzheimer’s disease mouse models.Shanghai Geriatric Institute of Chinese Medicine, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200031, P.R. China (2019) doi: 10.3892/mmr.2019.10782
  2. Partick, R. (2019). Dr. David Sinclair on The Theory of Aging, NAD+ Boosters (NR and NMN), Sirtuins, and More – FoundMyFitness with Dr. Rhonda Patrick • Podcast Notes. [online] Podcast Notes. Available at: https://www.youtube.com/watch?v=5DtWqzalEnc.
  3. Goodman RP, Calvo SE, Mootha VK. Spatiotemporal compartmentalization of hepatic NADH and NADPH metabolism. J Biol Chem. 2018;293(20):7508–7516. doi:10.1074/jbc.TM117.000258
  4. de Picciotto NE, Gano LB, Johnson LC, Martens CR, Sindler AL, Mills KF, Imai S, Seals DR. Nicotinamide mononucleotide supplementation reverses vascular dysfunction and oxidative stress with aging in mice. Aging Cell. Doi: 10.1111/acel.12461https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6815288/#CR115
  5. Tarantini S, Valcarcel-Ares MN, Toth P, et al. Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation rescues cerebromicrovascular endothelial function and neurovascular coupling responses and improves cognitive function in aged mice. Redox Biol. 2019;24:101192. doi:10.1016/j.redox.2019.101192
  6. Jankowsky JL; Fadale DJ; Anderson J; Xu GM; Gonzales V; Jenkins NA; Copeland NG; Lee MK; Younkin LH; Wagner SL; Younkin SG; Borchelt DR. 2004. Mutant presenilins specifically elevate the levels of the 42 residue beta-amyloid peptide in vivo: evidence for augmentation of a 42-specific gamma secretase. Hum Mol Genet 13(2):159-70PubMed: 14645205MGI: J:87691

作者: 我爱NMN

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