具有抑制细胞衰老作用的小分子

端粒位于DNA链的末端,在细胞衰老中起着至关重要的作用。就像鞋带上的保护帽一样,端粒减少细胞分裂过程对DNA的损伤。但是,端粒是不断被损耗的,会随着细胞的衰老而缩短,最终细胞会凋亡…

端粒位于DNA链的末端,在细胞衰老中起着至关重要的作用。就像鞋带上的保护帽一样,端粒减少细胞分裂过程对DNA的损伤。但是,端粒是不断被损耗的,会随着细胞的衰老而缩短,最终细胞会凋亡。

最近,哈佛大学的研究人员发现了一些小分子可以恢复端粒酶(一种端粒延长酶,是端粒完整性的关键酶)的活性,以挽救端粒的损耗。这项最新研究于4月21 日发表在《Cell Stem Cell》杂志上,为罕见的端粒疾病或衰老等多种疾病提供治疗思路。

研究人员对100,000多个小分子进行筛选,最终发现了一种名叫BCH001的新化合物。先天性角化病是一种罕见的遗传疾病,又称为短端粒病。它会破坏端粒酶的形成和功能,导致细胞过早老化。而BCH001似乎可以明显逆转先天性角化不全细胞的细胞衰老过程。

波士顿儿童癌症和血液病中心的Suneet Agarwal教授认为“一旦端粒酶被发现,就会有大量生物技术公司进行投资研究,但很遗憾的是即使很多公司对该药进行开发,但是一直没有成功,因此市场上没有该种药物的流通。”

对于先天性角化病患者,除骨髓或器官移植外,没有其他治疗方法。但由于患者受损组织的再生能力和功能是存在障碍的,因此移植治疗的风险很高,疗效有限。Agarwal教授认为需要从端粒疾病的小分子疗法领域开发一种系统疗法来安全地恢复端粒的长度。

PAPD5和PARN是已经被证实的可以控制TERC端粒酶成熟和降解的两种关键分子。PAPD5和PARN就像中医中的阴阳,相互拮抗,即PAPD5促进未成熟的端粒酶进行降解,而PARN则促进端粒酶的成熟,使其发挥作用。在端粒性疾病中的基因突变可以耗竭PARN,继发引起PAPD5表达的升高,最终导致端粒酶降解,使得细胞无法修复受损的端粒。

作者Neha Nagpal说:“如果能靶向调控PAPD5,就可以保护TERC,部分恢复细胞内端粒酶的平衡。”

PAPD5抑制剂BCH001可以促进先天性角化不全干细胞中端粒酶的活性和端粒的长度。但当研究人员敲除PAPD5小分子时,BCH001改善作用消失了,这表明BCH001通过抑制PAPD5促进端粒恢复。

为了检测这种治疗是否安全,研究小组将基因突变的端粒病患者的血液干细胞移植到小鼠体内后,用PAPD5抑制剂进行灌胃治疗

具有端粒病致突变的人类血液干细胞移植到小鼠中,并用口服PAPD5抑制剂RG7834处理。抑制剂治疗后不仅提高了成熟TERC的水平,而且还恢复了移植干细胞中端粒的长度,且不存在不良反应。Nagpal说:“这为其成为一种临床治疗方法提供了希望。” 同时,该研究确定BCH001和RG7834是新型端粒疗法的有效剂。 

Argawal教授提出:“我们预计,在干细胞中恢复端粒将提高多种疾病中血液、肺和其他受损器官的组织再生能力。” 该团队的下一步是确定PAPD5抑制剂在其他端粒缺陷引起的有关疾病中的治疗潜力。 

作者: 我爱NMN

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